Farmacoterapia delle Psicosi

Il termine ANTIPSICOTICO o NEUROLETTICO o TRANQUILLANTE MAGGIORE,  è usato per indicare un gruppo di farmaci impiegati principalmente negli stati di psicosi.

Il termine PSICOSI denota diversi disordini mentali in cui non c’è soltanto una compromissione del comportamento ma anche grave incapacità di comprendere la realtà e di pensare in modo coerente.

Un particolare tipi di psicosi è la SCHIZOFRENIA, una malattia cronica gravemente debilitante che colpisce circa l'1% della popolazione mondiale, specialmente giovani, caratterizzata da una

DESTRUTTURAZIONE DEL SE' PSICHICO DEL SOGGETTO CHE PORTA ALLA PERDITA DELLE FUNZIONI SUPERIORI E DELLA LORO CONTINUITA', INDISPENSABILI PER ELABORARE STRATEGIE COMPORTAMENTALI E DI ADATTAMENTO ALLE MODIFICAZIONI ESTERNE.

Ciò determina una serie di sintomi che vengono classificati in positivi e negativi. 

La sintomatologia positiva comprende allucinazioni (voci spesso foriere di messaggi esortatori), deliri (spesso di natura paranoica), disordini del pensiero (che inducono l’individuo a trarre conclusioni irrazionali e a formulare frasi sconnesse, talvolta associate alla sensazione che i pensieri siano controllati da una forza esteriore), comportamenti bizzarri (come quelli stereotipati).

La sintomatologia negativa comprende disturbi cognitivi ed emozionali, quali isolamento dalla vita sociale, appiattimento delle risposte emotive, apatia. Inoltre, sono spesso presenti deficit della funzione cognitiva, assieme ad ansia e depressione che conducono al suicidio nel 10% dei casi.

Una caratteristica tipica della schizofrenia è un difetto dell’attenzione selettiva: mentre un individuo normale accetta stimoli di natura familiare o senza importanza e reagisce solo a stimoli inattesi o significativi, la capacità dei pazienti schizofrenici di discriminare tra stimoli significativi e insignificanti, sembra essere compromessa. Ad esempio, il ticchettio di un orologio può suscitare la stessa attenzione delle parole di un compagno oppure un pensiero fortuito, che una persona normale abbandona perché non importante, può diventare un imperativo irrinunciabile.

L’eziologia della schizofrenia è eterogenea e multifattoriale, con componenti genetiche e ambientali, e le sua basi neurobiologiche, così come delle altre sindromi psicotiche correlate, rimangono ancora del tutto da chiarire: studi a livello cerebrale di questi pazienti hanno dimostrato un allargamento dei ventricoli cerebrali, una riduzione del volume dell’encefalo, anomalie nei gangli della base, riduzione del flusso ematico. 

Carlsson, vincitore del premio Nobel nel 2000, ha correlato questa patologia ad ALTERAZIONI della FUNZIONE DOPAMINERGICA sulla base di evidenze farmacologiche: l’amfetamina, in grado di rilasciare dopamina nel cervello e gli agonisti potenti del recettore D2 (come l’apomorfina) possono generare nell’uomo una sindrome indistinguibile da un episodio acuto di schizofrenia (molto familiare ai medici che si occupano di tossicodipendenti) oppure peggiorare i sintomi nei pazienti schizofrenici, mentre antagonisti dopaminergici, così come molecole in grado di causare la deplezione di questo neurotrasmettitore (es. reserpina) sono efficaci nel controllare i sintomi positivi della malattia.

La DOPAMINA è un neurotrasmettitore endogeno della famiglia delle catecolamine, prodotta in diverse aree del cervello, la cui sintesi segue la medesima via di quella della noradrenalina, vale a dire inizia con la conversione della tirosina a dopa (passaggio limitante) seguito dalla decarbossilazione a formare dopamina. Il processo si ferma a questo stadio perché i neuroni dopaminergici mancano dell’enzima dopamina β idrossilasi, e quindi non possono procedere alla sintesi della noradrenalina.

Dopo il suo rilascio dalle terminazioni nervose, la dopamina viene ricaptata soprattutto per mezzo di un trasportatore specifico e viene metabolizzata dalle monoamminossidasi (MAO) e dalle cateto-O-metiltransferasi (COMT) dando come prodotti principali l’acido diidrossifenilacetico (DOPAC) e l’acido omovanillico (HVA); questi prodotti sono poi solfatati e escreti con le urine.

L’azione della dopamina si esplica attraverso due famiglie di recettori, tutti recettori metabotropici associati alle proteine G e possono essere pre- o post-sinaptici: i recettori della famiglia D₁ sono solo post sinaptici e agendo sulla proteina Gs, inducono l’adenilatociclasi con un aumento della concentrazione di cAMP; i recettori della famiglia D₂ sono sia pre- che post-sinaptici e, agendo sulla proteina Gi, diminuiscono la concentrazione di cAMP.

I neuroni dopaminergici formano 4 sistemi principali:

• Il sistema mesolimbico-mesocorticale che rappresenta una via strettamente correlata al comportamento: in particolare l'area mesolimbica è correlata all'emozione mentre l'area mesocorticale è correlata all'apprendimento e alla memoria; nei pazienti schizofrenici, la prima è iperattiva il che spiega i sintomi positivi, mentre la seconda è ipoattiva il che spiega i sintomi negativi e i deficit cognitivi
• Il sistema nigro-striatale che contiene il 75% della dopamina del cervello ed è coinvolto nella regolazione dei movimenti volontari attraverso il recettore D2
• Il sistema tubero-infundibolare coinvolto nella secrezione di prolattina
• La via medullo-periventricolare formata dai neuroni presenti nel nucleo motore del vago e probabilmente implicata nel comportamento alimentare

Pertanto, in base a questa distribuzione anatomica, un antipsicotico ideale dovrebbe: diminuire la trasmissione dopaminergica mesolimbica, aumentare la trasmissione dopaminergica mesocorticale cercando di non influenzare la trasmissione dopaminergica nigrostriatale e tubero infundibolare.

Nonostante la teoria dell’iperattività dopaminergica nella schizofrenia sia sostenuta da considerevoli evidenze e fornisca un miglior quadro per comprendere l’azione dei farmaci antipsicotici, dallo studio e dalla ricerca di nuovi farmaci antipsicotici si è messo in evidenza il ruolo di un altro neurotrasmettitore, la serotonina.

L’ipotesi che una ALTERAZIONE del SISTEMA SEROTONINERGICO possa rappresentare la causa alla base della schizofrenia ha preso spunto dall’osservazione che l’LSD provoca sintomi simili a quelli della schizofrenia. Inoltre, molti farmaci antipsicotici dotati di efficacia, oltre a bloccare i recettori dopaminergici, agiscono da antagonisti del recettore 5-HT_2A e la serotonina ha un effetto modulatorio sulle vie dopaminergiche per cui le due teorie non sono tra loro incompatibili.

In questi ultimi anni è stato suggerito che alla base della disfunzione molecolare che sottendono la patologia schizofrenica ci sia una ALTERAZIONE STRUTTURALE e FUNZIONALE DELLA CORTECCIA CEREBRALE dove il glutammato è il principale neurotrasmettitore il che è stato messo in luce dal fatto che la fenciclidina, antagonista dei recettori NMDA, induce sintomi psicotici propri della malattia.

Recentemente, inoltre, è stata postulata anche l’ipotesi di un’alterazione del neurosviluppo di alcuni circuiti cerebrali che suggerisce che il processo patogenico (genetico o ambientale) preceda l’inizio formale della patologia e avvenga durante la gestazione oppure durante i primi giorni di vita post-natale. I fattori eziologici specifici che potrebbero essere coinvolti, indipendentemente oppure in combinazione con la vulnerabilità genetica, comprendono l’esposizione prenatale a virus, deficienze nutrizionali e complicazioni ostetriche al momento del parto. Vi sono chiare evidenze, derivanti da studi su famiglie e gemelli, che suggeriscono l’importanza della componente genetica nell’eziologia della schizofrenia anche se la percentuale di sviluppo di questa patologia fra i gemelli monozigoti si attesta solamente intorno al 50%, implicando l’esistenza di altri fattori epigenetici o ambientali.

Pertanto, mentre appare ormai chiaro che aberranti processi durante il neurosviluppo possono predisporre l’individuo alla schizofrenia una volta raggiunta l’età adulta, l’inizio e il decorso della patologia sembrano derivare da specifici disturbi neurochimici che coinvolgono sistemi neurotrasmettitoriali come quello dopaminergico, glutammatergico e serotoninergico e su questi la terapia farmacologica si è soffermata.

I farmaci antipsicotici vengono solitamente divisi in farmaci convenzionali o tipici, rappresentati dal grande gruppo di farmaci sintetizzati prima del 1980 (fenotiazine, tioxantine e butirrofenoni) e farmaci atipici, un gruppo di composti più recente e diversificato (derivati dibenzazepinici, derivati benzammidici e vari), il cui termine “atipico” è riferito alla loro minor tendenza di causare effetti indesiderati di tipo motorio e/o alla loro capacità di migliorare sia i sintomi negativi che i sintomi positivi. 

I FARMACI ANTIPSICOTICI CONVENZIONALI comprendono composti triciclici con tre anelli condensati: se in posizione 10 si ha un atomo di azoto, abbiamo le famiglie delle FENOTIAZINE, il cui capostipite è la clorpromazina, mentre se è presente un atomo di carbonio abbiamo i TIOXANTENI

La genesi dei neurolettici fenotiazinici affonda nelle ricerche di Bovet sugli antistaminici a partire dai benzodiossani, dei quali vennero progettati e sperimentati un gran numero di derivati.

Da questi, per modificazioni successive, si ottenne la prometazina. La capacità di questa molecola di prolungare il sonno indotto da barbiturici nei roditori portò alla sua introduzione in terapia come potenziante dell’anestesia. Le ricerche successive a partire dalla prometazina culminarono con la sintesi della CLORPROMAZINA.

Si deve al chirurgo francese Laborit ed ai suoi collaboratori l’aver compreso tutta la potenzialità clinica di questa molecola: essi infatti osservarono che la  molecola di per sé non causa perdita di coscienza ma concilia il sonno e induce uno stato di indifferenza verso l’ambiente circostante, per cui sperimentandola su pazienti psicotici ci si rese conto che con essa era possibile controllare i sintomi senza causare una eccessiva sedazione. Così quella che inizialmente sembrava una lieve modificazione strutturale dell’antistaminico prometazina, portò alla scoperta di una nuova classe di farmaci che ha dato un rinnovamento radicale nella terapia e nella vita dei pazienti schizofrenici.

L’efficacia clinica delle fenotiazine venne dimostrata molto prima della comprensione del loro meccanismo d’azione. Ricerche farmacologiche mostrarono in seguito che questi farmaci erano in grado di bloccare l’azione di molti mediatori, tra cui  l’istamina, le catecolamine, l’acetilcolina e la serotonina e fu proprio questa molteplicità di azioni a determinare il nome commerciale di Largactil® per la clorpromazina.

Nell’uomo, i neurolettici fenotiazinici e i tioxantenici, riducono l’iniziativa, l’interesse per quello che lo circonda, la risposta emotiva, la rapidità di reazione agli stimoli esterni e causano un certo stato confusionale. Ciò si traduce nei pazienti psicotici in un minor stato di agitazione, irrequietezza e di impulsività.

L’azione antipsicotica è prodotta dalla capacità di bloccare i recettori D2 nel sistema mesolimbico-mesocorticale e per spiegare ciò è opportuno confrontare le strutture complesse e rigide di questi farmaci policiclici con quella della dopamina.

Nella conformazione preferita, la catena laterale della fenotiazina tende ad orientarsi verso l’atomo di cloro presente sull’anello aromatico in posizione 2. Tale atomo di cloro non solo rende la molecola asimmetrica, ma fa sì che tale orientazione determini una parziale sovrapposizione tra la struttura della fenotiazina e quella della dopamina; si spiega così perché nella maggioranza dei casi, all’assenza dell’atomo di cloro corrisponda la mancanza di attività neurolettica.

Altra importante caratteristica strutturale è la lunghezza della catena laterale basica: le due funzioni azotate devono esser separate da una catena a 3 atomi di C, il che spiega la minor attività come neurolettico dell’antistaminico prometazina (ne ha 2).

I neurolettici convezionali della classe dei BUTIRROFENONI sono stati invece scoperti da Janssen nel corso di ricerche tese a potenziare l’attività analgesica della meperidina; dai primi derivati, venne poi eliminata mediante modifiche strutturali la componente morfinica e potenziata quella neurolettica fino ad arrivare all’ALOPERIDOLO (Serenase®).

I butirrofenoni dotati di attività neurolettica presentano la seguente formula generale:

La presenza di un gruppo amminico terziario dopo quattro atomi di carbonio della catena acilica è essenziale per la loro azione; a livello di questa funzione azotata terziaria, che generalmente è un ciclo a 6 termini (piperidinico, tetraidropiridinico e piperazinico) sono possibili modifiche con sostituenti in posizione 4.

Inoltre la loro attività è incrementata da un atomo di fluoro in posizione para nell’anello benzenico ed è diminuita dalla sostituzione del cheto gruppo.

Anche l’azione antipsicotica di questa classe di farmaci è prodotta dall’antagonismo verso i recettori D2 nel sistema mesolimbico-mesocorticale.

In genere, con queste tre classi di farmaci si procede con una terapia di attacco che consiste in 3-4 dosi al giorno per poi impiegare una terapia di mantenimento di una dose al giorno prima di andar a letto in modo da indurre il sonno ed evitare la sonnolenza diurna.

Tuttavia, non essendo nessuno di essi antidopaminergici puri si avranno effetti collaterali che possono colpire il SNC, il SNA e il sistema endocrino.

A livello del SNC il blocco dei recettori dopaminergici causa una serie di reazioni extrapiramidali che comprendono sindrome parkinsoniana e  irrequietezza incontrollabile (acatisia). Successivamente per blocco dei recettori colinergici si verifica discinesia, mentre il blocco dei recettori dell’istamina causa sonnolenza.

A livello del SNA per blocco dei recettori muscarinici si avrà perdita dell’accomodazione visiva, bocca secca, difficoltà ad urinare e stipsi, mentre per blocco dei recettori α adrenergici si avrà ipotensione ortostatica, impotenza, mancanza di eiaculazione.

A livello endocrino il blocco dei recettori dopaminergici della via tubero-infundibolare causa iperprolattinemia la quale, nella donna può dar luogo a disturbi mestruali, infertilità, perdita della libido fino ad osteoporosi per carenza di estrogeni, mentre nell’uomo può portare a ginecomastia, perdita della libido, ridotta spermatogenesi fino a osteoporosi da carenza di testosterone.

A causa di questi sintomi collaterali, per i quali non si ha tolleranza ma solo regressione per sospensione, la terapia antipsicotica non è piacevole e spesso viene sospesa con un aumento dei casi delle ricadute del 53% e rischio di suicidio per i pazienti.

Gli effetti collaterali causati da questi farmaci hanno sicuramente contribuito a promuovere la ricerca e lo sviluppo di nuove molecole che vengono appunto definite atipiche o non convenzionali.

Questa classe di farmaci, comprende molecole chimicamente varie, accumunate da avere caratteristiche farmacodinamiche peculiari: una affinità relativamente più alta per i recettori serotoninergici 5-HT_2A, adrenergici e istaminergici (profilo multi recettoriale), rispetto ai dopaminergici D1 e D2; una maggiore affinità per i recettori D2 mesolimbici e mesocorticali rispetto a quelli nigrostriatali; una rapida cinetica di dissociazione sufficiente a determinare l’effetto terapeutico, ma non gli effetti indesiderati.

Tutto ciò si traduce in minor effetti collaterali, soprattutto quelli extrapiramidali, e quindi una maggiore compliance da parte del paziente. In particolare l’uso delle molecole atipiche  non provoca iperprolattinemia, un importante effetto collaterale legato all’uso dei farmaci antipsicotici classici e che comporta una serie di disfunzioni sessuali e riproduttive; ciò è correlabile al ridotto blocco dei recettori dopaminergici D2 che controllano in maniera inibitoria il rilascio della prolattina a livello tubero-infundibolare. Tuttavia, la minor incidenza di effetti collaterali non costituisce l’unico vantaggio di questa classe di farmaci: queste molecole, infatti, si sono dimostrate attive, almeno parzialmente, nei pazienti che non rispondevano alla terapia con gli antipsicotici classici, contrastando i deficit cognitivi dei pazienti schizofrenici. Ultimamente, tuttavia, è stato riscontrato un aumento di peso con l’impiego di questi farmaci, il che si presenta in modo più marcato nei soggetti con BMI inizialmente basso e nelle prime settimane di trattamento, raggiungendo un plateau dopo circa 9 mesi.

Tra gli antipsicotici atipici abbiamo derivati dibenzodiazepinici, dibenzotiazepinici e le benzammidi.

I DERIVATI DIBENZODIAZEPINICI, il cui capostipite è la CLOZAPINA (Leponex®), a cui si affianca anche la OLANZAPINA (Zyprexa®), mostrano un ampio profilo recettoriale in quanto in grado di agire con i recettori del sistema dopaminergico, serotoninergico, colinergico e adrenergico,; essi, inoltre, non solo presentano una minor affinità verso il D2 (<70%) ma danno una occupazione di questo recettore per un breve lasso di tempo, sufficiente a dare l’azione anti-psicotica e a permettere a questi recettori di essere fisiologicamente responsivi alla dopamina endogena.

Le reazioni avverse più comuni sono a carico del SNC (sonnolenza, sedazione), del SNA (secchezza delle fauci, scialorrea, sudorazione) e del sistema cardiovascolare (tachicardia, ipotensione). Tuttavia, l’incidenza piuttosto alta di agranulocitosi limita seriamente l’impiego clinico. 

Analogamente alla clozapina, anche la QUETIAPINA (Seroquel®), facente parte dei DERIVATI DIBENZOTIAZEPINICI,  presenta una cinetica rapida di dissociazione dal recettore D2 ma ha anche una ulteriore minore affinità per questi recettori (< 60%).

La classe delle BENZAMMIDI sostituite, si può considerare derivata, almeno come filiazione, dagli acidi p-amminobenzoico e p-amminosalicilico. Il capostipite può considerarsi la METOCLOPRAMIDE (Plasil®) che, accanto all’attività antiemetica, possiede una precisa attività antidopaminergica centrale, tradotta successivamente in antipsicotica. Da questo prototipo deriva la sulpiride.

La SULPIRIDE (Dobren®) e l’AMISULPIRIDE agiscono come antagonisti D2 e vengono usate, in dosi standard per il trattamento della psicosi, mentre a dosi basse, per il trattamento della depressione a causa della inibizione dei recettori D2 presinaptici che aumenta l’attività dopaminergica.

Altri psicotici non appartenenti alle classi appena viste sono il risperidone, l’aripiprazolo e  la reserpina.

In Italia il RISPERIDONE (Risperdal®)  è in vendita in compresse da 1 (bianche), 2 (arancioni), 3 (gialle) e 4 (verdi) mg e gocce orali da 1 mg/ml; solo in compresse dello stesso dosaggio come Belivon®.

L’ARIPIPRAZOLO (Abilify®) si comporta da parziale agonista ai recettori dopaminergici prevenendo il legame della dopamina ma nello stesso tempo determinando una certa attivazione che è fisiologicamente rilevante anche se molto più debole di quella causata dalla dopamina endogena. In questo modo l’iperattività del recettore postsinaptico viene modulata e stabilizzata ma non completamente bloccata.

La RESERPINA, un alcaloide indolico isolato dalla Rauwolfia serpentina, è stato il primo farmaco per il quale è stata dimostrata un’azione sul sistema nervoso simpatico che ne ha permesso un ampio impiego nella terapia farmacologia delle psicosi e dell’ipertensione, anche se la messa a punto di composti più efficaci con effetti indesiderati considerevolmente più contenuti la rende un farmaco obsoleto che ha al momento solo un interesse storico. Essa si lega strettamente alle vescicole adrenergiche a livello dei neuroni adrenergici centrali e periferici andando a inibire il trasporto vescicolare di questo neurotrasmettitore; il risultato finale è una simpatectomia farmacologica con un recupero della funzionalità simpatica che richiede la sintesi di altre vescicole di deposito, per la quale sono necessari giorni o settimane dall’interruzione del trattamento con reserpina. 

BIBLIOGRAFIA

• Goodman & Gilman Le basi farmacologiche della terapia Mc Graw Hill ed
• Rang Y Dale Farmacologia Elsevier ed
• Katzung Farmacologia Generale e Clinica Piccin ed.
• Foye, Lemke, Williams Principi di chimica farmaceutica Padova ed.
• Appunti di lezione della Professoressa Tita
• http://www.iss.it/binary/publ/publi/0232.1109328163.pdf